Aromataz İnhibitörü Nedir?
Aromataz inhibitörleri (AI), androjenleri (testosteron, androstenedion) östrojenlere (östradiol, östron) çeviren aromataz (CYP19) enzimini bloke eden ilaçlardır. Başlangıçta meme kanserinde tedavi amacıyla geliştirilmişlerdir, ancak son 20 yılda ovulasyon indüksiyonu ve IVF'te önemli bir rol kazanmışlardır. Üreme tıbbında en sık kullanılanı letrozol, daha az sıklıkla anastrozol'dür.
Etki Mekanizması
Aromataz enziminin bloke edilmesi:
- Periferik östrojen üretimini azaltır,
- Hipotalamo-hipofizer aksın negatif geribildirimini geçici olarak kaldırır,
- Endojen FSH salınımını artırır,
- Folikül gelişimini uyarır.
Ayrıca folikül içinde androjen birikimi yaparak granuloza hücresi FSH reseptör ekspresyonunu artırdığı ve folikül yanıtını iyileştirdiği gösterilmiştir.
Klomifen Sitrat'tan Farkı
- Östrojen reseptörünü bloke etmez; östrojen üretimini geçici azaltır.
- Anti-östrojenik yan etki yoktur: Endometrium ve servikal mukusa olumsuz etki göstermez.
- Yarılanma ömrü kısadır (yaklaşık 48 saat); erken siklustan temizlenir.
- Çoğul gebelik riski daha düşüktür.
- Monofolliküler yanıt daha sıktır.
Klinik Kullanım Alanları
Ovulasyon İndüksiyonu (PCOS)
2014 PPCOS II çalışması letrozolün klomifen sitrata göre PCOS'lu anovulatuar kadınlarda daha yüksek canlı doğum oranı sağladığını göstermiştir. Günümüzde PCOS'ta birinci tercih ovulasyon indüksiyon ajanıdır.
IVF'te Kullanım
- Hormon duyarlı meme kanserli hastalar: Fertilite koruma amaçlı stimülasyonda östrojeni düşük tutmak için letrozol + gonadotropinler.
- Zayıf yanıtlı hastalar (poor responder): Folikül içi androjen artışı sayesinde yanıtı iyileştirebilir.
- Endometriozis: Endometriotik doku östrojen bağımlı olduğundan AI baskılama sağlayabilir.
Endometriozis Tedavisi
Postmenopozal kadınlarda rekürren endometriozis için off-label kullanım mevcuttur.
Dozaj
- Letrozol (ovulasyon indüksiyonu): 2.5-7.5 mg/gün, siklusun 3-7. veya 5-9. günleri.
- Letrozol (IVF kombinasyonu): 5 mg/gün, stimülasyon süresince.
- Anastrozol: 1 mg/gün.
Yan Etkiler
- Sıcak basması,
- Yorgunluk, baş ağrısı,
- Hafif kemik ağrıları,
- Bulantı,
- Endometrium incelmesi (klomifenden daha az),
- Nadir: Teratojen potansiyel (gebelikten önce kesilmelidir).
Güvenlik
Geçmişte teratojenite endişesi tartışılmış olsa da büyük çalışmalar letrozol tedavisi sonrası gebeliklerde doğum defekti oranlarının popülasyon ortalaması ile benzer olduğunu göstermiştir. Günümüzde ovulasyon indüksiyonunda güvenli kabul edilir.
Avantajları
- Düşük maliyet,
- Oral kullanım,
- Endometrium ve mukus üzerinde olumsuz etki yok,
- Düşük çoğul gebelik riski,
- Klomifene göre üstün canlı doğum oranları (PCOS).
Letrozol, modern üreme tıbbında ovulasyon indüksiyonunun en güçlü ve güvenli silahlarından biri haline gelmiştir.
IUI ve Kombine Tedavi
Letrozol ve IUI kombinasyonu, açıklanamayan infertilitesi olan ya da hafif erkek faktörü bulunan çiftlerde siklus başına %10-15 gebelik oranı sağlar. Genellikle 3-6 siklus denendikten sonra gebelik elde edilemezse IVF aşamasına geçilir. Gonadotropinlere kıyasla çoğul gebelik riskinin daha düşük olması önemli bir klinik avantajdır.
Tabletin Alınma Zamanlaması
Letrozolün tek doz halinde (7.5 mg veya 10 mg) siklusun 3. günü alınmasının, 5 güne yayılmış düşük doz ile benzer ovulasyon oranları sağladığı gösterilmiştir. Ancak klasik 5 günlük rejim hâlâ standart uygulamadır. Tabletin yemekle veya aç alınması etkinliği değiştirmez.
Letrozol + Gonadotropin Kombinasyonu
Zayıf yanıtlı hastalarda letrozol, stimülasyon başlangıcında 5 mg/gün dozunda 5 gün süreyle rFSH ile birlikte verilebilir. Bu uygulama, folikül içi androjen birikimi sağlayarak granuloza hücre FSH duyarlılığını artırır ve daha fazla folikül toplanmasına katkı yapabilir. POSEIDON grup 3-4 hastalarda adjuvan olarak giderek daha sık kullanılmaktadır.
Letrozol Stim Trigger Aralığında Rol
Bazı merkezler, tetikleme sonrası luteal faz ilk iki-üç günü letrozol ekleyerek östrojen yükünü azaltmakta ve OHSS riskini dizginlemektedir. Yüksek östrojen yanıtı olan hastalarda bu strateji yanında freeze-all ile birleştirilirse güvenlik optimize edilir.